來(lái)源：劍橋大學(xué)（University of Cambridge）

圖片 Credit：劍橋大學(xué)（University of Cambridge）

研究人員提出了一種策略，通過(guò)使用手性陽(yáng)離子使過(guò)渡金屬催化的化學(xué)反應對映選擇性。這項工作是在羅伯特·菲普斯博士的研究小組中進(jìn)行的。

羅伯特說(shuō)，以前，雖然手性陽(yáng)離子被廣泛用作有機催化劑，但將它們引入由過(guò)渡金屬催化的化學(xué)反應中來(lái)控制反應的對映選擇性卻很少�，F在，經(jīng)過(guò)兩年的努力和團隊的努力，他們成功地做到了。

他說(shuō)，他們發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的研究成果“從本質(zhì)上證明了一個(gè)概念，即你可以做到這一點(diǎn)，而且可以在一種具有挑戰性的反應類(lèi)型上做到這一點(diǎn)，而這種反應類(lèi)型在現有的方法中已經(jīng)證明是困難的。”。

Phipps小組開(kāi)發(fā)了合成藥物等小分子的方法。在過(guò)去幾年中，他們致力于開(kāi)發(fā)能夠控制化學(xué)反應中位置選擇性的催化劑，即精確控制化學(xué)反應發(fā)生在分子上的哪個(gè)點(diǎn)。他們通過(guò)開(kāi)發(fā)過(guò)渡金屬催化劑的配體來(lái)實(shí)現這一目的，這些配體將催化劑固定在分子上的特定位置。

他們一直在尋找進(jìn)一步細化配體的方法，使之不僅具有位置選擇性，而且具有對映選擇性。對映體是分子的左手和右手的鏡像。關(guān)鍵是要能夠從它們產(chǎn)生的兩種對映體中選擇哪一種，從而選擇它具有哪種“利手”特性。

因為當分子的一個(gè)對映體可能產(chǎn)生期望的治療效果時(shí)，另一個(gè)對映體可能根本不會(huì )產(chǎn)生任何效果，或者可能帶來(lái)不想要的副作用。此外，對映體的手性或“手性”對于確保其在生物系統中如何相互作用的精確性至關(guān)重要。

“大自然本身以多種方式表現出手性。蛋白質(zhì)是由氨基酸組成的，它們以一種對映體的形式自然存在，即它們是單手的。“加上DNA具有螺旋狀的手性，”羅伯特解釋說(shuō)所以作為合成化學(xué)家，我們能夠把小分子作為單一的對映體是非常重要的。當我們將一個(gè)小分子放入一個(gè)我們希望它具有治療效果的生物系統中時(shí)，例如，“左手”對映體可能與“右手”對映體完全不同。

三年前，該小組開(kāi)發(fā)了一種用于過(guò)渡金屬催化劑的配體，用于控制C-H活化反應中的位置選擇性，這是一種在制藥工業(yè)中廣泛應用的有用反應，通常使用過(guò)渡金屬催化來(lái)實(shí)現。他們通過(guò)使用一種常見(jiàn)的聯(lián)吡啶配體支架并在其上附著(zhù)一個(gè)陰離子磺酸鹽基團來(lái)實(shí)現這一目的。

將這個(gè)陰離子（或帶負電的）基團連接到支架上后，他們需要一個(gè)帶正電的成分來(lái)平衡它。在他們之前的工作中，研究人員使用了一種磨碎的陽(yáng)離子（四丁基銨）來(lái)起這個(gè)作用，最初只是為了提供鹽在有機溶劑中的溶解度。但是他們意識到“我們有機會(huì )在這里引入一種手性陽(yáng)離子，這種陽(yáng)離子可能參與反應的過(guò)渡態(tài)，并對其產(chǎn)生一定的影響，”羅伯特解釋說(shuō)。所以他們開(kāi)始探索這是否可能。

博士生喬治熱那夫（Georgi Genov）首先提出了這一想法，最終又有兩名博士生，詹姆斯杜斯韋特（James Douthwaite）和大衛吉布森（David Gibson）以及一名博士后研究員安蒂拉赫登帕里（Antti Lahdenperä）參與了這一想法。他們用天然抗瘧疾奎寧衍生的手性陽(yáng)離子取代了非手性四丁基銨陽(yáng)離子。通過(guò)這樣做，他們發(fā)現他們不僅可以控制反應的位置選擇性，而且還可以控制反應的對映選擇性，用多功能的C-B鍵取代芳香環(huán)上的C-H鍵。

喬治亞說(shuō)：“這種轉變的優(yōu)化過(guò)程相當復雜。然而，在發(fā)現正確的陽(yáng)離子和反應條件后，我們發(fā)現該體系非常普遍，允許我們使用兩種非常不同的底物類(lèi)別一種是新的立體中心位于碳原子處，另一種是位于磷原子處。后者非常令人興奮，因為手性磷化合物的合成更具挑戰性。”

迄今為止，已經(jīng)有非常成熟的方法與過(guò)渡金屬進(jìn)行對映選擇性反應，但它們通常依賴(lài)于將某種手性直接引入與金屬相連的配體支架中，“這種方法可能有缺點(diǎn)，這意味著(zhù)它在某些情況下不起作用，”羅伯特說(shuō)。

“我們知道，這些手性陽(yáng)離子，我們正在使用的類(lèi)型，是真正的特權，因為它們已用于其他類(lèi)型的不對稱(chēng)催化。但它們幾乎沒(méi)有與過(guò)渡金屬一起使用。因此，如果我們能潛在地將這些特殊的手性陽(yáng)離子與反應性過(guò)渡金屬結合起來(lái)，那么也許我們在進(jìn)行不對稱(chēng)過(guò)渡金屬催化方面有了一種全新的、完全不同的思路。”

他補充道：“我們很高興看到將其推廣到其他真正有用的過(guò)渡金屬催化反應中，在這些反應中存在著(zhù)對映選擇性的挑戰。具體來(lái)說(shuō)，我們想看看我們是否能利用這一策略實(shí)現以前不可能實(shí)現的對映選擇性反應。”

More information: Georgi R. Genov et al. Enantioselective remote C–H activation directed by a chiral cation, Science (2020). DOI: 10.1126/science.aba1120

Journal information: Science

原文網(wǎng)址：https://phys.org/news/2020-03-metal-catalyzed-reactions-enantioselective-chiral-cation.html

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